Болезнь Фабри

Это наследственное заболевание, Х-сцепленный рецессив , впервые описанное в 1898 году Андерсоном и Фабри (оно также известно как болезнь Андерсона-Фабри ). Генетический дефект представляет собой мутацию гена, кодирующего фермент альфа-галактозидазу A , что приводит к накоплению нейтральных гликосфинголипидов , в частности глоботриаозилцерамид (Gb3), в лизосомах различных тканей (в частности, в эндотелии крупных и мелких сосудов). Заболевание встречается нечасто, но, что необычно для расстройства, связанного с полом, оно также довольно часто поражает гетерозиготных женщин, обычно в более легкой форме, но иногда с тяжелым поражением нескольких органов.

Заболевание поражает многие типы клеток, тканей и органов. Наиболее часто поражаемый тип клеток — это эндотелий сосудов сердечные клетки как мышечной, так и проводящей ткани, почечные клетки мезангиума и канальцев, нервные клетки (нейроны спинные корешки, спинной и головной мозг). Во всех этих ячейках распознаются включения Gb3. Эти включения могут быть причиной воспаления, фиброза и, как следствие, повреждения органов.

С клинической точки зрения их различают:

• Ранняя младенческая стадия, характеризующаяся болью невропатическим , гипо- или ангидрозом, акропаэстезией, изменение термо-болевой чувствительности, боли в животе. Боли, особенно в сочетании с лихорадочными заболеваниями, могут проявляться в сильных припадках.
• Взрослая фаза с началом заболевания почек. (начальная гиперфильтрация с микроальбуминурией, за которой следует явная протеинурия и прогрессирование до тяжелой почечной недостаточности), сердечная (бради- и тахиаритмия, левожелудочковая недостаточность с гипертрофической кардиомиопатией), церебральная (ишемический или, реже, геморрагический инсульт, тихие сердечные приступы с эволюцией в сторону снижения когнитивных функций).

Вертициллата роговицы

Кожные заболевания ( могут быть связаны на всех стадиях, заболевание также известно как ангиокератома широко распространенные из-за наличия многочисленных ангиокератом , т.е. пороков развития, состоящих из сосудистых эктазий, связанных с поверхностным гиперкератозом ) и дистрофия роговицы (типичный признак вертициллированной роговицы, то есть «спиралевидные» помутнения роговицы, которые не ухудшают зрение и которые присутствуют в 80% случаев).

Также существуют кнуты, моносимптомные и поздние формы с преобладающим поражением сердца или почек.

Клинический диагноз не всегда прост; Болезнь Фабри является причиной значительного числа криптогенных инсультов или ИВС (левожелудочковая недостаточность) или ХПН (хроническая почечная недостаточность) без какой-либо другой очевидной причины. Лабораторный диагноз ставится с помощью анализа крови на фермент альфа-галактозидаза А . Значение всегда снижено у гемизиготных самцов, не всегда у гетерозиготных самок. Золотым стандартом также является прямой поиск мутации гена , задача, как мы увидим, не всегда простая.

Генетика болезни Фабри довольно сложна: на данный момент описано более 300 мутаций, подавляющее большинство из которых являются частными (т.е. присутствуют только в одной семье). Наиболее частыми являются точечные мутации, бессмысленные или бессмысленные (способные соответственно определять изменение транскрипции гена или ее остановка) или способные изменять сайт сплайсинга.

Также распознаются мелкие или, реже, большие делеции. Возможная корреляция генотип-фенотип недавно была изучена, но данных все еще недостаточно. Однако некоторые миссенс-мутации, по-видимому, связаны с поздним фенотипом и преимущественным поражением почек или сердца.

Интересно отметить высокую частоту пораженных женщин . Это явление объяснялось несбалансированной инактивацией Х-хромосомы с преимущественным правом на ту, которая содержит здоровый аллель. Фактически, недавняя работа опровергла эту гипотезу, не обнаружив корреляции между клиническим фенотипом, его серьезностью и степенью дисбаланса в инактивации X. Таким образом, еще предстоит выяснить, существуют ли другие факторы, способные изменять фенотип.

Вот уже несколько лет терапия основана на введении замещающего фермента ( альгасидазы А). Результаты пока не были блестящими, особенно из-за позднего начала лечения. Поэтому планируется, также благодаря возможности скрининга, предвидеть лечение до бессимптомной фазы. Симптоматическая и поддерживающая терапия остаются необходимыми и по сей день.